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生物通報道：越來越多的癌癥患者選擇了CAR-T細(xì)胞療法，這是一種頗有前途的新療法，采用患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程，更好地識別癌細(xì)胞，然后將細(xì)胞送回患者體內(nèi)，發(fā)起免疫反應(yīng)摧毀癌癥。CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成功挽救了不少患有血癌的患者生命，但是這種療法存在一個缺點：由于存在T細(xì)胞衰竭的現(xiàn)象，進(jìn)入實體瘤的T細(xì)胞可能停止工作。

來自拉霍亞免疫學(xué)研究所（LJI）的科學(xué)家發(fā)布了一項最新研究，找到了一種抵抗T細(xì)胞衰竭并使CAR-T細(xì)胞療法更有效的方法。他們指出一個名為Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)家族在調(diào)節(jié)與T細(xì)胞衰竭相關(guān)的基因方面具有突出作用。科學(xué)家們利用小鼠模型證明，用缺乏這些Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞治療小鼠可以縮小腫瘤，提高生存率。

這一研究成果公布在2月28日的Nature雜志上，由LJI研究員，美國科學(xué)院院士Anjana Rao博士領(lǐng)導(dǎo)完成，Rao博士是信號和基因表達(dá)研究領(lǐng)域的專家。

Rao博士之前的研究發(fā)現(xiàn)一種轉(zhuǎn)錄因子家族：NFAT，能進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞中開啟Nr4a蛋白。 2017年，Rao實驗室與LJI研究員Patrick Hogan博士共同領(lǐng)導(dǎo)了一項研究，檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細(xì)胞的“衰竭標(biāo)志物”。他們的分析表明，NFAT和Nr4a蛋白有助于抵抗癌癥的T細(xì)胞衰竭。

最新研究擴(kuò)展了Rao實驗室先前的研究，揭示了T細(xì)胞如何發(fā)揮作用的，并提出了解決未來CAR-T細(xì)胞治療中T細(xì)胞衰竭的新思路。

文章一作Joyce Chen表示，“我們的實驗雖然距離臨床還有距離，但是這些新發(fā)現(xiàn)中的每一點新信息都可以作為知識基礎(chǔ)，有助于改善癌癥免疫療法”。

這項研究顯示在慢性病毒感染的T細(xì)胞中Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的水平增加。這些T細(xì)胞像長期暴露于癌癥抗原的T細(xì)胞一樣，會遭受病毒抗原的長期沖擊。隨著時間的推移，這種刺激導(dǎo)致T細(xì)胞停止工作。

Chen等人也驗證了他們的觀點：他們采用類似于CAR-T細(xì)胞療法的條件進(jìn)行測試，首先采用遺傳方法改變T細(xì)胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細(xì)胞。然后將這些CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到注射了腫瘤的小鼠中。實驗組中小鼠的CAR-T細(xì)胞缺失了Nr4a家族成員，而對照組中的小鼠保留了Nr4a家族成員。

實驗證實，Nr4a轉(zhuǎn)錄因子確實在調(diào)節(jié)T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細(xì)胞的大多數(shù)小鼠存活了下來，并且它們的腫瘤在90天實驗過程中退化并保持縮小。相反，幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的正常CAR-T細(xì)胞的小鼠在第35天由于腫瘤而死亡。

“可以識別和證明T細(xì)胞衰竭中扮演重要作用的轉(zhuǎn)錄因子的功能，這真是令人鼓舞，”Chen說。

目前還不能將這一實驗成果用于臨床，因為大家還不知道輕易編輯人體細(xì)胞中的多個基因所導(dǎo)致的后果。然而，了解NFAT和Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的作用解決了免疫學(xué)的一大謎團(tuán)，并為癌癥研究人員提供了設(shè)計更好療法的新靶標(biāo)。

未來，這一研究組將會分析其他轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞衰竭中的作用，特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉(zhuǎn)錄因子。“我們有很多需要學(xué)習(xí)的東西，”Chen說。

原文標(biāo)題：

Nr4a transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors